清除衰老細(xì)胞時(shí)，如何確保CAR-T療法不會(huì)誤傷正常細(xì)胞？
小楊 / 2025-03-05 09:29:58
清除衰老細(xì)胞時(shí)，CAR-T療法避免誤傷正常細(xì)胞的關(guān)鍵策略如下：
1、靶點(diǎn)特異性篩選
uPAR靶向：2020年Nature研究證實(shí)，尿激酶型纖溶酶原激活物受體（uPAR）在衰老細(xì)胞表面高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)極低（如中樞神經(jīng)、心臟僅低水平存在）。冷泉港實(shí)驗(yàn)室的CAR-T細(xì)胞通過(guò)精準(zhǔn)識(shí)別uPAR，在老年小鼠中改善代謝功能且未損傷正常組織。
NKG2DLs靶向：川大團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NKG2D配體在自然衰老細(xì)胞中特異性上調(diào)，CAR-T細(xì)胞結(jié)合該靶點(diǎn)后，在獼猴實(shí)驗(yàn)中清除皮下脂肪、骨骼肌等組織衰老細(xì)胞，未引發(fā)血液異?；蝮w溫波動(dòng)。
2、細(xì)胞工程優(yōu)化
跨物種適配設(shè)計(jì)：針對(duì)不同物種（小鼠、獼猴）設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)CAR結(jié)構(gòu)（如mNKG2D-CAR與hNKG2D-CAR），確?？乖Y(jié)合特異性。例如獼猴模型中使用自體T細(xì)胞改造，減少免疫排斥。
可控活性調(diào)節(jié)：CAR-T細(xì)胞輸注后擴(kuò)增峰值與衰老細(xì)胞清除同步，IL-6和IFN-γ等炎癥因子在28天內(nèi)恢復(fù)基線(xiàn)，避免持續(xù)激活導(dǎo)致正常細(xì)胞損傷。
3、驗(yàn)證與安全性測(cè)試
多組織驗(yàn)證：通過(guò)SA-β-Gal染色、P16INK4a mRNA檢測(cè)等，確認(rèn)CAR-T僅清除肝臟、肺部等存在衰老標(biāo)志物的組織，正常區(qū)域無(wú)異常細(xì)胞減少。
長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)：?jiǎn)未巫⑸銫AR-T細(xì)胞后跟蹤6個(gè)月，老年小鼠代謝指標(biāo)持續(xù)改善，未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損傷或血細(xì)胞減少。
4、劑量與給藥策略
低劑量長(zhǎng)效性：1×10?個(gè)CAR-T細(xì)胞即可在體內(nèi)持續(xù)擴(kuò)增并維持15周，通過(guò)間歇性作用減少對(duì)正常微環(huán)境的干擾。
預(yù)防性單次給藥：年輕小鼠接受一劑uPAR-CAR-T后，終身抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，無(wú)需重復(fù)用藥降低累積毒性風(fēng)險(xiǎn)。
5、潛在風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對(duì)
抗原異質(zhì)性：部分正常細(xì)胞可能低表達(dá)靶點(diǎn)（如活化T細(xì)胞短暫表達(dá)NKG2DLs），需結(jié)合多靶點(diǎn)設(shè)計(jì)或調(diào)控CAR親和力。
個(gè)體差異：老年個(gè)體可能存在慢性炎癥，需在臨床試驗(yàn)中分級(jí)評(píng)估免疫狀態(tài)（參考非人靈長(zhǎng)類(lèi)實(shí)驗(yàn)中的暫時(shí)體重下降案例）。
綜上，CAR-T療法通過(guò)精準(zhǔn)靶點(diǎn)選擇、工程化設(shè)計(jì)及嚴(yán)格驗(yàn)證，在動(dòng)物模型中已證明對(duì)正常細(xì)胞影響極小，但人類(lèi)應(yīng)用仍需進(jìn)一步臨床研究確認(rèn)安全性邊界。
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